麻省理工学院工程师们开发出一种新方法，可以对自然杀伤（NK）免疫细胞进行编程，使其能够靶向癌变的T细胞，或已变成自身反应性的T细胞——这类T细胞异常会导致淋巴瘤、自身免疫性肝炎等疾病。
借助这项新技术，研究人员可以在不将NK细胞从患者体内取出的情况下，重新编程NK细胞去靶向病变T细胞。具体做法是利用脂质纳米颗粒将信使RNA直接递送到NK细胞中。这些mRNA分子编码的蛋白质能让NK细胞寻找并清除功能异常的T细胞。
这类细胞被称为CAR NK细胞，可用于对抗多种疾病。麻省理工团队的新方法有望绕开使用这类细胞的一大主要障碍，即体外制造这些细胞所需的时间和成本。
“CAR NK细胞的制造挑战相当大。我们的思路是，可以通过递送纳米颗粒来改造患者自身的NK细胞，使其携带CAR结构，并教会它们攻击肿瘤细胞，”麻省理工学院化学工程系教授、科赫综合癌症研究所及医学工程与科学研究所成员丹尼尔·安德森说。
安德森是这项研究的通讯作者，该研究今日发表于《自然-生物技术》期刊。论文的主要作者是麻省理工学院博士后陈宇昂（音译）以及研究生朱莉娅·蒙科维奇和哈西布·穆加尔。麻省理工学院大卫·H·科赫研究所教授罗伯特·兰格也是该论文作者之一。
更简便的重编程
过去十年间，美国食品药品监督管理局已批准了七种基于工程化T细胞——即嵌合抗原受体（CAR）T细胞——的新型癌症疗法。嵌合抗原受体是一种可以嵌入T细胞中的蛋白质，使其能够识别目标抗原，例如某种癌蛋白。当检测到目标后，T细胞会被激活并摧毁目标细胞。
这种方法在治疗血液癌症方面取得了巨大成功，主要是源自B细胞的癌症，包括多种类型的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
制造CAR T细胞的过程是：医生从患者身上采集血液样本，样本送往实验室分离出T细胞，再对其进行工程改造使其表达CAR蛋白。当生成足够数量的CAR T细胞后，这些细胞会被运回医院并输注给患者。
近年来，科学家们开始尝试用类似策略来制造CAR NK细胞。相比CAR T细胞，CAR NK细胞的一个潜在优势在于，它们可以用来杀死病变的T细胞。使用CAR T细胞治疗T细胞类疾病往往效果不佳，因为经过工程改造以靶向T细胞蛋白的T细胞，除了杀死病变T细胞外，还可能相互攻击、自相残杀。而使用NK细胞靶向T细胞时则不存在这一问题。
“NK细胞可以治疗这些T细胞恶性疾病——不仅是T细胞癌症，还包括T细胞自身免疫疾病，”陈宇昂说。
然而，大规模制造CAR NK细胞面临的困难与制造CAR T细胞类似。为了简化这一过程，麻省理工团队希望找到一种在“体内”——即在患者自身体内，无需取出任何细胞——生成CAR NK细胞的方法。
“如果患者只需接受一次纳米颗粒输注，就能大幅简化流程并降低成本，”安德森说。
目前尚无获得FDA批准的CAR NK细胞疗法，但许多研究人员正致力于开发此类疗法，用于治疗癌症或自身免疫疾病。
为了生成这些细胞，麻省理工团队设计了可以递送mRNA载荷的脂质纳米颗粒（LNP）。这些mRNA链编码的CAR可以针对特定细胞类型。例如，它们可以递送针对CD19（一种存在于B细胞表面的蛋白质）的CAR，或针对CD3（一种存在于自身反应性T细胞表面的蛋白质）的CAR。
这些颗粒表面包裹着抗体片段，能与NK细胞表面的受体结合，以确保它们到达正确的靶点。
靶向功能异常的T细胞
将这些颗粒注入小鼠体内后，研究人员发现它们能够成功重编程约80%的目标NK细胞。随后，研究人员测试了这些颗粒治疗癌症和自身免疫性肝炎（一种由自身反应性T细胞引发的疾病）的潜力。
在一种侵袭性黑色素瘤小鼠模型中，五只接受了重编程LNP（使其NK细胞靶向癌细胞）的小鼠中，有三只实现了完全缓解。
研究人员还发现，当他们使用这些LNP治疗人源化小鼠模型（通过向小鼠输注人类血细胞使其暂时性产生类人免疫系统所构建）中的T细胞淋巴瘤时，观察到了显著的肿瘤破坏效果。
在这些小鼠中，经过五次重编程LNP注射后，肿瘤被完全清除。这一结果与研究人员采用传统方法——取出NK细胞、重编程后再输回小鼠体内——生成CAR NK细胞所观察到的疗效相似。
最后，研究人员证实其LNP能够生成靶向自身反应性T细胞的CAR NK细胞。为验证这一应用，他们研究了患有自身免疫性肝炎的小鼠，这种疾病中T细胞会攻击肝脏中的肝细胞。他们发现，经治疗的小鼠体内自身反应性T细胞被清除，肝脏损伤得以愈合。仅注射一次LNP后，就观察到了这些效果。
“这项研究很好地展示了纳米递送系统的强大能力，以及它们在治疗癌症和其他疾病方面的潜力，”兰格说。
研究人员希望，这类工程化NK细胞未来可用于治疗多种由功能异常T细胞引发的自身免疫疾病，包括多发性硬化症和类风湿性关节炎。
这项研究得到了赛诺菲公司、大理石癌症纳米医学中心以及美国国家癌症研究所科赫研究所支持（核心）基金的资助。
Q&A
Q1：什么是CAR NK细胞？
A：CAR NK细胞是经过基因改造的自然杀伤（NK）免疫细胞，带有嵌合抗原受体（CAR），能够识别并攻击特定的癌细胞或病变T细胞，可用于治疗淋巴瘤、自身免疫性肝炎等疾病。
Q2：这种新技术与传统CAR细胞疗法有什么不同？
A：传统方法需要从患者体内取出细胞，在体外改造后再输回体内，耗时且昂贵。而这种新技术通过脂质纳米颗粒直接将mRNA递送到患者体内的NK细胞，无需取出细胞即可完成重编程，大幅简化了流程并降低了成本。
Q3：这项技术未来可以用来治疗哪些疾病？
A：研究人员希望这种重编程NK细胞的技术可以用于治疗多种由功能异常T细胞引发的疾病，包括癌症（如淋巴瘤、黑色素瘤）以及自身免疫疾病，如自身免疫性肝炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
