大多数结肠癌死亡病例是由肿瘤细胞扩散到结肠以外部位（通常是肝脏）造成的。在一项新研究中，麻省理工学院的生物学家确定了结直肠癌转移所必需的一条细胞通路。
他们发现的这条通路由一种名为YAP1的蛋白质控制，该蛋白正常情况下参与组织修复。当在癌细胞中被激活时，它会促进细胞增殖和迁移。研究人员还发现，高脂肪饮食通过产生一种叫做神经酰胺的脂肪分子，更容易激活这条通路。
研究人员表示，能够阻断神经酰胺生成的药物，可能为帮助结肠癌患者预防转移提供一种新方法。
麻省理工学院干细胞计划主任、麻省理工学院生物学教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员奥默·伊尔马兹说：“我们发现了一条我们认为可以用药物靶向的通路。如果我们关闭产生神经酰胺的酶，肿瘤细胞就无法启动这个再生程序，它们在肝脏中形成转移灶的能力就会大大降低。”他同时也是贝斯以色列女执事医疗中心的胃肠病理学家和病理学转化研究主任。
伊尔马兹、哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究所医学副教授尼雷·塞西，以及埃森大学医院肿瘤代谢研究所所长兼皮肤科教授、德国癌症联盟成员阿尔帕斯兰·塔斯多根，是这项研究的通讯作者，该研究今天发表在《科学》杂志上。麻省理工学院博士后斯瓦格塔·戈斯瓦米、齐明·张和阿卜杜拉·布拉克·伊尔迪兹是这篇论文的第一作者。
一条被劫持的通路
在美国，结肠癌通常在第二或第三期被诊断出来——也就是癌症尚未扩散之前。然而，即使手术成功，这些患者中仍有多达三分之一会因转移性疾病而复发。
尽管科学家已经确定了许多驱动结肠癌发生的基因突变，但究竟是什么促使它们扩散到结肠之外仍是未知的。
伊尔马兹说：“许多研究试图寻找转移的基因驱动因素，但都一无所获。转移细胞和原发肿瘤之间并不存在一个明确的突变特征，这表明转移在很大程度上是由基因开关状态的变化驱动的，而不是由新的突变驱动的。”
在这项研究中，研究人员试图确定使结肠癌细胞能够转移的表观遗传程序。他们利用来自几种结肠癌小鼠模型和结直肠癌患者的肿瘤类器官发现，转移性细胞有一个共同的关键特征：YAP1程序的激活。
YAP1是一种蛋白质，它与伴侣因子协同作用，开启与发育、干细胞维持和再生相关的基因。在正常组织中，它在胎儿发育期间以及损伤后被激活，以促进愈合。
在肠道中，这种修复反应通过一种罕见的类胎儿细胞类型进行，这种细胞通常仅在损伤后短暂出现，以重建肠道内壁。YAP1与癌症的关联已被研究多年，但这项新研究表明，来自饮食的脂质会将肿瘤细胞推向这种特定的再生状态——正是这种状态本身赋予了转移的“许可”。
戈斯瓦米说：“我们描述的这种再生程序通常在肠道遭受严重损伤或感染、需要再生时才会被观察到。我们看到肿瘤细胞劫持了这个程序，以驱动转移进展。”
这组基因的激活帮助癌细胞脱离原始肿瘤部位，扩散到身体的其他部位。对结肠癌而言，最常见的转移部位是肝脏，其次是肺部。
在小鼠研究中，研究人员还发现，被喂食高脂肪饮食的动物体内的癌细胞，其YAP1的激活程度要高于被喂食健康饮食的小鼠。研究人员发现，高脂肪饮食会触发产生神经酰胺（一种脂质）的酶的激活。神经酰胺随后会释放通常使YAP1保持非活跃状态的分子制动装置，使其能够进入细胞核并开启其靶基因。
预防转移
研究人员表明，通过基因手段靶向YAP1或参与神经酰胺生成的基因，能够显著减少结肠癌向小鼠肝脏的扩散。
为确定YAP1是否也参与了人类的转移过程，研究人员分析了结直肠癌患者的RNA测序数据。他们发现，YAP1在转移性癌细胞中活性更高，而体重指数（BMI）较高的患者，其YAP1激活基因的表达水平也高于体重正常的患者。这些基因表达水平较高的患者，其生存率也较低。
伊尔马兹说：“我们并不认为YAP1程序是肥胖症特有的。只是它在肥胖症中变得更加显著，这可能可以解释为什么已知肥胖症会促使结直肠癌病情进展。”
他们现在计划开发能够抑制参与神经酰胺生成的两种酶（DEGS1和DEGS2）的药物，希望这类药物能够帮助预防结肠癌转移。
研究人员提醒，这些发现尚不能转化为对已确诊患者的饮食建议，而且任何针对神经酰胺合成的药物都必须在选择性方面达到很高的标准，因为这些脂质在健康组织中同样是必需的。
这项研究获得了美国国立卫生研究院/国家癌症研究所、麻省理工学院干细胞计划、科赫研究所前沿基金以及北莱茵-威斯特法伦州青年研究项目的资助。
Q&A
Q1：结直肠癌转移与YAP1蛋白有什么关系？
A：YAP1是一种正常参与组织修复的蛋白质，在结肠癌细胞中被异常激活后，会促进细胞增殖和迁移，从而帮助癌细胞脱离原发肿瘤部位，扩散到肝脏等器官，是驱动结直肠癌转移的关键细胞通路。
Q2：高脂肪饮食会增加结肠癌转移的风险吗？
A：研究发现，高脂肪饮食会触发产生神经酰胺这种脂质分子的酶被激活，而神经酰胺会释放抑制YAP1的分子制动装置，使YAP1被激活并开启转移相关基因，因此高脂肪饮食可能加重结肠癌转移风险。
Q3：这项发现对结肠癌患者的治疗有什么意义？
A：研究人员认为，通过药物抑制参与神经酰胺生成的DEGS1和DEGS2两种酶，有可能阻止肿瘤细胞启动转移相关的再生程序，从而为预防结肠癌转移提供新的治疗方向，但目前尚未转化为具体的饮食建议。
