弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种感染全球数亿人的寄生虫。大多数感染病例症状较轻，但对免疫系统受损者及发育中的胎儿可造成严重危害。它还能在组织中形成长期存在的囊肿，使感染转为慢性。
在慢性感染期间，数百只弓形虫可密集地聚集在脑细胞或肌肉细胞的组织囊肿中。这种拥挤的生存环境代价高昂：营养物质愈发难以获取，代谢废物不断积累，产能反应也可能造成损伤。
弓形虫如何重塑自身代谢以在如此恶劣的条件下持续生长，此前尚不明确。麻省理工学院副教授、怀特黑德生物医学研究所成员塞巴斯蒂安·卢里多实验室发布的一项新研究，发现了一种寄生虫特异性蛋白，有助于协调这一应激响应。该蛋白被命名为TgPRO，可通过调控参与能量产生和铁利用的相关基因，帮助弓形虫管理氧化应激——即活性氧分子的积累，后者会对细胞造成损伤。
该研究成果以开放获取形式于8月11日发表于《细胞》杂志。研究揭示了在顶复门寄生虫（包括弓形虫及疟疾病原体所在的寄生虫类群）中，首个专门调控代谢基因表达的蛋白。该研究由卢里多实验室的两位共同第一作者领衔，分别是生物学博士毕业生克里斯托弗·朱利亚诺（2026届）和在读生物学博士生钦梅·卡卢拉亚。研究揭示了寄生虫调节代谢的全新机制，并指出一种潜在治疗策略：抑制TgPRO调控的通路或可使弓形虫更易受到诱导氧化应激的抗寄生虫药物的攻击，但这一方法尚待验证。
逐一筛查基因
为发现支持弓形虫在拥挤细胞中生存的基因，研究人员采用全基因组CRISPR筛选技术，比较了弓形虫在低密度和高密度条件下的生长情况。该筛选通过逐一关闭基因来测试其在两种种群密度下的作用，从而确定哪些基因在拥挤状态下尤为关键。筛选结果突出了与NAD和NADP合成或循环利用相关的通路——这两种分子对于能量产生和抵御氧化损伤至关重要——同时将此前未经研究的蛋白TgPRO标识为寄生虫高密度状态下的关键因子。
卡卢拉亚表示："全基因组筛选是探究拥挤环境如何影响寄生虫适应性的有力工具。TgPRO在高密度条件下显得尤为重要。由于此前几乎无人研究它，我们希望深入了解它的功能。"
TgPRO功能缺失的寄生虫会积累更多活性氧分子，在高密度条件下竞争能力明显减弱。实验表明，TgPRO缺失会扰乱线粒体的正常功能——线粒体是细胞能量供给的核心结构——并改变寄生虫对葡萄糖和其他营养物质的处理方式。补充额外的铁或恢复线粒体内的重要化学平衡均可改善寄生虫的生长状况，这将TgPRO的作用与铁依赖性能量代谢联系起来。
研究团队随后追溯了这一应激响应的分子机制。TgPRO是一种RNA结合蛋白，即能与细胞用于合成蛋白质的信使RNA相结合。研究发现，TgPRO能够结合并稳定一组与营养利用、线粒体活性及铁硫簇组装相关的信使RNA——铁硫簇是许多酶发挥功能所必需的小型结构。上述实验将最初的观察——部分寄生虫仅在拥挤条件下才表现出生长劣势——与调控蛋白和其RNA靶标之间的精确相互作用联系在一起。
卢里多表示："这项研究非常出色的一点在于，我们能够将整个过程串联起来——从最初的观察和全基因组筛选，到代谢后果，再到TgPRO与靶标RNA之间的直接互作。"
研究人员还发现，降低氧气浓度同样能够减轻氧化应激，并在一定程度上恢复TgPRO缺失寄生虫的生长。弓形虫通常在大气氧浓度条件下于实验室中培养，而大气氧浓度明显高于大多数动物组织中的实际水平。这一结果表明，氧气条件可对寄生虫代谢产生重大影响，研究人员也提醒同行在研究弓形虫时应充分考量这一因素。
TgPRO与慢性感染的关联
在人工拥挤环境中验证TgPRO的作用后，研究团队进一步检验了TgPRO在慢性感染期间——即弓形虫在大脑中形成囊肿阶段——的重要性。感染TgPRO功能缺失弓形虫的小鼠，其脑部囊肿体积更小，表明TgPRO有助于寄生虫在慢性阶段囊肿自然高密度环境中的生长。
朱利亚诺表示："慢性感染阶段至今仍有许多未解之谜。TgPRO影响囊肿生长的发现表明，相同的代谢变化在脑组织中同样是必需的，并为我们揭示了寄生虫能在那里存续数月乃至数年的线索。"
TgPRO与哺乳动物、酵母菌及细菌中调控类似代谢程序的蛋白几乎没有相似之处，但它调控的基因类型与这些生物在细胞面临氧化应激或营养条件变化时所调节的基因高度重叠。这是一种趋同进化的典型案例：亲缘关系遥远的生物演化出了不同的分子机制，以应对相似的生物学问题。
这种趋同性表明，协调这些代谢通路可能是细胞在应激适应中的基本需求。
综上，该研究为顶复门寄生虫代谢调控建立了全新的研究范式，并为深入探究弓形虫在宿主体内的持续存活机制奠定了坚实基础。
Q&A
Q1：TgPRO蛋白是什么？它在弓形虫中发挥什么作用？
A：TgPRO是弓形虫中一种特异性RNA结合蛋白，通过结合并稳定与营养利用、线粒体活性及铁硫簇组装相关的信使RNA，帮助弓形虫在高密度拥挤环境下管理氧化应激，维持正常的铁依赖性能量代谢，从而支持寄生虫在慢性感染阶段的持续生长。
Q2：研究人员是如何发现TgPRO的？
A：研究团队通过全基因组CRISPR筛选技术，逐一关闭弓形虫基因，比较寄生虫在低密度和高密度条件下的生长差异。结果显示TgPRO在高密度条件下尤为重要，进而被选为重点研究对象，最终揭示了其在代谢调控中的关键机制。
Q3：TgPRO的发现对弓形虫病治疗有什么意义？
A：研究指出，抑制TgPRO所调控的通路，可能使弓形虫对能诱导氧化应激的抗寄生虫药物更加敏感，从而提升药物疗效。此外，由于TgPRO与人类体内的同类蛋白差异显著，以其为靶点的药物开发具有较高的选择性潜力，但相关治疗方法目前尚待进一步验证。
