约25%的肺腺癌患者携带KRAS基因突变，该基因驱动细胞不受控制地增殖。近年来，美国FDA已批准两种KRAS抑制剂用于治疗携带KRAS突变的患者。尽管这些药物初期效果良好，但肿瘤几乎总会对其产生耐药性。
通常情况下，耐药性的出现是因为癌细胞重新激活了KRAS活性，具体途径包括产生阻止药物结合的突变，或提高KRAS表达量以压制抑制剂的效果。然而，在一项新研究中，麻省理工学院的研究人员建立了模型，揭示了癌细胞用来抵抗KRAS抑制的另一种机制。
研究人员发现，在某些情况下，肺腺癌会转化为肺鳞状细胞癌。这两种肿瘤类型在肺部都很常见，但通常被认为起源于不同的细胞，具有不同的基因特征。
当这种转化发生时，肿瘤细胞不再依赖KRAS，似乎会启动其他信号通路来维持生长。目前正在进行的研究旨在确定这些信号通路，这可能会揭示新药物的潜在靶点，从而有助于预防KRAS抑制剂耐药性的产生。
“主要结论是，KRAS抑制剂的耐药途径似乎存在多种，因此我们需要思考如何应对这一问题，”麻省理工学院研究生、论文共同第一作者卡丽·罗德里格斯说道。
该研究的另一位共同第一作者是2025届博士尼古拉斯·马西-安德鲁斯，论文今天发表在《自然·遗传学》期刊上。论文的资深作者是泰勒·雅各布斯，他是麻省理工学院生物学David H. Koch教授，也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员。
组织转化
两种获FDA批准的KRAS抑制剂都针对一种名为KRAS-G12C的突变。这些药物仅被批准用于对其他药物治疗无效的患者，这类患者通常癌症已扩散到肺部以外。
KRAS抑制剂对大约35%接受治疗的患者有效。然而，在这些有效病例中，肿瘤几乎总会通过产生额外的KRAS基因拷贝，或找到其他方式激活MAP激酶信号通路（该通路通常由KRAS触发，能刺激细胞生长）而产生耐药性。
“对靶向治疗产生耐药性是一个非常严重的问题，”罗德里格斯说道。“这些KRAS抑制剂有时能够控制住癌症，但大多数情况下病情最终还是会复发。”
来自丹娜-法伯癌症研究所研究人员2021年的一项研究，分析了17名接受KRAS-G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的肿瘤样本，发现大多数患者体内出现了继发性耐药突变。然而，在其中两名患者中，研究人员发现肿瘤从腺癌转化为鳞状细胞癌，但并未发现明显的耐药突变。
腺癌和鳞状细胞癌都属于非小细胞肺癌（NSCLC），这是最常见的原发性肺癌类型。腺癌是NSCLC中最常见的类型，通常起源于肺部内衬的表面活性物质分泌细胞，而鳞状细胞癌则起源于肺部中央气道内衬的细胞。
与鳞状细胞癌相比，KRAS突变在腺癌中出现的频率要高得多。
在这项研究中，研究人员着手建立模型，探究可能驱动腺癌向鳞状细胞癌转化的因素。为此，他们构建了一种表达FDA批准的KRAS抑制剂所靶向突变的小鼠肺癌模型。
在接受KRAS-G12C抑制剂治疗后，那些Nkx2-1基因（该基因通常有助于维持肺泡上皮细胞身份）发生缺失的肿瘤能够发生腺癌向鳞状细胞癌的转化。激活一种名为DeltaNp63的转录因子（该因子在许多鳞状细胞癌中过度活跃）也会增加这种转化的可能性。另一种名为SOX2的转录因子也有助于促进这种转化，但该基因本身无法单独启动这一转化过程。
耐药路径
经历这些组织转化的肿瘤并未获得通常在腺癌中会增强KRAS表达的突变。相反，KRAS信号通路被关闭。研究人员推测，这些细胞可能会启动另一条信号通路，以帮助它们继续生长。
“似乎存在多种途径可以导致鳞状细胞转化，要么是通过丢失定义肺系细胞身份的转录因子，要么是通过过表达这些鳞状细胞的主调控因子SOX2或DeltaNp63。那些耐药的鳞状细胞肿瘤不再对KRAS抑制产生反应，因为它们关闭了相关信号通路，或者至少显著削弱了其强度，”罗德里格斯说道。
研究人员目前正在进一步探索肿瘤细胞向鳞状状态转化过程中发生的变化，希望借此发现可用新药靶向的薄弱环节。
“从根本上说，这种转化过程目前尚未被充分理解，我们很高兴能够成功建立模型来模拟它，”马西-安德鲁斯说道。“未来着眼于转化应用的研究方向，将利用这些模型来理解组织学转化发生的过程和条件，并进一步确定潜在的下游治疗靶点。”
这项研究的部分资金来自美国国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）基金、鲁思·克尔斯坦国家服务研究奖、美国国家综合医学科学研究所以及麻省理工学院的路德维希中心。
Q&A
Q1：KRAS抑制剂耐药性是如何产生的？
A：通常耐药性是通过癌细胞重新激活KRAS活性产生的，比如通过阻止药物结合的突变或提高KRAS表达量来压制药物效果，但研究发现还存在另一种机制，即肿瘤从腺癌转化为鳞状细胞癌，从而不再依赖KRAS。
Q2：肺腺癌和肺鳞状细胞癌有什么区别？
A：两者都属于非小细胞肺癌，但起源不同。腺癌通常起源于肺部表面活性物质分泌细胞，而鳞状细胞癌起源于肺部中央气道内衬细胞，KRAS突变在腺癌中出现频率更高。
Q3：这项研究对未来治疗肺癌有什么意义？
A：研究人员正在探索肿瘤转化为鳞状状态过程中激活的信号通路，希望借此找到新的药物靶点，从而开发出能够预防或克服KRAS抑制剂耐药性的新疗法。
