我们关于记忆存储方式的主流假说认为，当你学习某件事时，参与其中的神经元之间的连接会变得更强、在物理上变得更大，这就构成了记忆的物质基础。然而问题在于，这些连接会随着时间推移发生显著变化——它们具有可塑性。
"如果你对比第一天和第四、五天时这些连接的排列方式，会发现它们非常非常不同，"日本冲绳科学技术大学院大学神经科学家田中一雅（Kazumasa Tanaka）说。为了弄清一段可以持续多年的记忆，是如何依托几天内就会发生变化的神经硬件储存下来的，田中的团队让这种变化变得更加极端。在最近发表于《科学》杂志的一项研究中，他们在小鼠身上诱导出一种类似冬眠的状态，这一状态几乎抹除了超过半数突触的状态——然而小鼠的记忆似乎依然保持完好。
冬眠是松鼠、仓鼠和熊的专属能力，但触发冬眠的神经回路在哺乳动物中是保守的，在从未在野外冬眠的物种（如小鼠）中同样存在。2020年6月，由筑波大学神经科学家樱井武（Takeshi Sakurai）领导的研究团队开发出一种人工激活这一冬眠回路的技术，田中也是此项研究的合作者。这一技术通过激活下丘脑某区域中一类称为Q神经元的细胞群来实现。
由此产生的状态被命名为QIH，即Q神经元诱导的低体温与低代谢状态。
"通过我们的实验方案，可以将小鼠体温降至约20摄氏度，心率和呼吸频率也会显著下降，"田中解释说。这种状态是否算作真正的冬眠，取决于以哪种冬眠动物作为参照。熊在冬眠状态下会降低代谢需求，但体温不会改变，仍维持在36至37摄氏度左右。而在另一个极端，某些松鼠物种会进入极深度冬眠，体温可以非常接近冰点。"人工冬眠处于这个谱系的中间位置，"田中说。
QIH最重要的特性在于，它可以随意开启和关闭。在田中的实验中，小鼠在类冬眠状态中度过了48小时，之后便苏醒过来。
对突触而言，这48小时犹如灭霸的一个响指。
为了弄清QIH过程中究竟有多少突触丢失，田中团队在自由活动的小鼠海马区植入了四极管——一种细电极束，用于记录单个神经元的放电信号。结果发现，冬眠开始后神经活动下降了约70%。
研究人员还利用一种名为序列块面扫描电子显微镜的技术，对部分动物的脑组织在冬眠前、冬眠中及苏醒后数天分别进行成像。结果显示，冬眠消除了超过半数的突触——从理论上说，这应该会抹除大多数记忆。"如果你接受记忆痕迹存储于单个突触效能这一前提，那么失去超过一半的突触连接，之后出现记忆损伤自然是预期之中，"田中说。但研究团队并未发现任何记忆损伤。
在冬眠诱导之前，小鼠曾接受过两项标准记忆任务的训练。一项是情境恐惧条件反射，即让动物学习将特定盒子与轻微电击联系起来；另一项是加号迷宫任务，让小鼠学习找到通往奖励的路径。这两项任务的表现都依赖于存储在海马区的记忆，研究团队通过在训练后对该区域制造损伤来加以验证——损伤确实导致了记忆消失。
然而，被诱导进入QIH的其他小鼠在苏醒后，在这两项任务上的表现与未经历冬眠的小鼠一样出色。"我们在这两种不同行为范式中发现，记忆完全完好，"田中说。
脑活动记录也进一步证实了这些记忆在突触大规模丢失后依然存续。位置细胞——海马神经元中负责在动物处于特定位置时放电的细胞——在苏醒后仍在相同位置放电。一个读取神经元群体活动的解码器，能够以与之前同等的精度重建小鼠所处的位置。
对同一树突进行长达八天的持续观察后，研究人员发现，在冬眠期间消失的突触在苏醒后重新出现，其中82%回到了它们在同一树突上原本所在的位置，远远高于随机概率。
消失的突触也并非随机样本。科学家开发了一种名为eGRASP的技术，该技术能让连接在同一学习事件中被标记的两个神经元之间的突触发出绿色荧光。研究团队利用这一技术专门观察了印迹突触——即记忆存储神经元之间的特化突触连接。结果发现，在树突上孤立存在的印迹突触会被冬眠消除，而紧密空间聚集排列的印迹突触则得以保留。然而，聚集为何能起到保护作用，目前尚不清楚。"机制层面，我们还不了解，"田中说，"这是实验室正在推进的项目之一。"
研究团队能做的，是观察这些聚集群的结构。
追踪存活下来的聚集群后，田中团队发现，三分之一的聚集印迹突触连接在一种称为多突触小体的结构上。"通常情况下，单个突触前末梢与单个突触后棘形成突触连接，是一对一的关系，"田中解释说，"而在多突触小体中，一个突触前末梢可以与多个突触后棘形成突触连接。这是一种罕见的结构，在大脑中很难找到。"
在非冬眠小鼠随机抽取的突触样本中，仅有3.3%位于多突触小体上。这里观察到的聚集印迹突触，其体积甚至略小于相邻突触——并非经典模型所预测的那种被增大和强化的连接。
为了验证这一模式确实与记忆有关，而非只是突触丢失的普遍规律，研究团队进行了一项阴性对照实验：对一组小鼠实施长时间麻醉，同时使用细胞松弛素D（一种阻断突触连接扩大和稳定化的药物）。这种组合与QIH一样，抑制了神经元放电并消除了数量相当的突触，但小鼠醒来后出现了恐惧记忆损伤。在这些动物中，聚集的印迹突触遭到了与其他突触无差别的破坏。
田中认为，在从这一对比中得出结论时需要保持谨慎。"这是本研究的一个重大局限，"他说，"目前，我们没有任何方法可以在不影响突触和网络其他方面的情况下，单独操控印迹突触的聚集状态。"换句话说，我们无法有选择性地关闭这些聚集群，以检验记忆是否随之消失。
"这是一项关联性研究，而非因果性检验，"田中提醒说。但如果这些发现得到证实，或许意味着：只要记忆周围更宏观的神经网络结构得以保留，记忆就不需要依赖任何特定的突触来存续。
不过，田中的实验室已经在思考一个更为奇特、或许也更为深远的潜在意义。
"如果大脑在冬眠后能够重建自身，它重建的是之前所处的状态，还是某种它自己偏好的配置？"田中问道。为了寻找答案，研究团队在癫痫模型小鼠发作出现之前，诱导其短暂进入人工冬眠状态。"我们发现，冬眠后癫痫的发展被完全抑制，尽管没有进行任何其他干预，"田中说。他认为，这表明大脑在冬眠后会回归某种默认网络状态，类似于"出厂设置"，而非简单地恢复到之前的状态。
由于癫痫相关研究尚未发表，田中希望将其纳入后续论文。不过，即便这些初步观察得到证实，田中的研究成果距离在人类身上获得临床应用仍然任重道远。"仍有太多挑战有待解决——更严格的安全性评估，以及伦理问题，"田中说，"迄今为止，所有研究都是在小鼠身上进行的。我们需要推进到大鼠或猴子，看看人工冬眠是否真的会对大脑功能产生影响。我们还有太多工作要做。"
《科学》，2026年。DOI：10.1126/science.aee7004
Q&A
Q1：小鼠人工冬眠实验是如何诱导冬眠状态的？
A：研究人员通过激活下丘脑中的Q神经元群来诱导冬眠状态，这一技术由筑波大学神经科学家樱井武团队于2020年开发。被激活后，小鼠体温会降至约20摄氏度，心率和呼吸频率也会显著下降，这种状态被命名为QIH（Q神经元诱导的低体温与低代谢状态）。整个过程可以随意开启和关闭，实验中小鼠在该状态下维持了48小时后苏醒。
Q2：冬眠后小鼠的记忆为什么能保留下来？
A：研究发现，关键在于印迹突触的空间聚集排列。在冬眠过程中，孤立存在的印迹突触会被消除，而紧密聚集在一起的印迹突触则能存活下来。苏醒后，82%的突触还会回到树突上原本的位置。研究人员推测，记忆的存续不依赖于特定的单个突触，而是依赖更宏观的神经网络结构。但具体的保护机制目前尚不明确，仍在研究中。
Q3：人工冬眠技术未来有可能用于治疗人类疾病吗？
A：目前还处于非常早期的阶段，距离临床应用仍有很长的路要走。研究人员发现，在癫痫模型小鼠身上，冬眠后癫痫发展被完全抑制，提示大脑可能会重置到某种默认状态。但目前所有研究都在小鼠身上进行，需要进一步在大鼠或灵长类动物上验证，同时还需解决安全性评估和伦理问题，田中本人也表示"还有太多工作要做"。