肺癌每年在美国夺走逾10万人的生命。吸烟是肺癌的首要风险因素，但其他环境暴露同样可能诱发该疾病。
麻省理工学院研究人员的最新进展或有助于预防部分肺癌死亡病例——他们发现，阻断一种参与肺部炎症的酶，似乎能够降低肿瘤发生风险。
研究人员发现，一种名为Caspase-1的酶在小鼠肿瘤发展过程中持续活跃。当研究团队用一种能抑制Caspase-1的小分子药物对小鼠进行治疗后，小鼠发生肺部肿瘤的概率大幅降低。
该药物已就其他疾病进入临床试验阶段，研究人员目前希望将其作为预防性药物，在肺癌高风险人群中开展测试。
麻省理工学院健康科学与技术、电气工程与计算机科学领域的约翰与多萝西·威尔逊讲席教授、科赫综合癌症研究所及医学工程与科学研究所（IMES）成员Sangeeta Bhatia表示："纵观全球癌症死亡情况，肺癌是最主要的死因，而绝大多数病例由烟草吸烟驱动。与此同时，从未吸烟的人群中也出现了肺癌病例。可以设想这样一个未来：人们通过检测被判定为高风险后，即可开始服用预防性药物。这一理念被称为'癌症拦截'，有望惠及数百万人。"Bhatia是这项新研究的通讯作者，相关论文今日发表于《科学进展》期刊，博士研究生Cathy Wang（2026届）为论文第一作者。
阻断炎症反应
对肺癌高风险患者实施预防干预，有望显著降低该疾病的死亡人数。2017年，诺华开展的一项临床试验提供了一个令人振奋的线索，表明靶向肺部炎症或许能够预防部分肺癌病例。该试验名为CANTOS，最初旨在考察一种抗炎药物——阻断细胞因子IL-1β的抗体——能否降低中风和心脏病发作的风险。出乎意料的是，研究人员发现，该治疗方案使特定人群的肺癌发病率有所下降。
后续试验表明，该抗体对已确诊的肺癌患者效果有限，但研究人员仍在积极探索将其用于预防高风险患者肺癌进展的可能性。弗朗西斯·克里克研究所Swanton实验室近期的一项研究，从多条生物学通路和细胞类型中识别出一组蛋白，可用于预测哪些患者对IL-1β抗体治疗有应答。
IL-1β需经蛋白酶切割后，才能转化为其成熟的活性形式。因此，Bhatia及其团队思考：负责切割其他蛋白质的蛋白酶，是否也参与了涵盖IL-1β的炎症通路？
多年来，Bhatia实验室一直致力于开发追踪和可视化蛋白酶的工具，因为这些酶的活性与癌症发展密切相关。蛋白酶可通过切割细胞外基质蛋白，帮助肿瘤细胞脱离原发部位，同时在引导炎症细胞迁移方面也发挥着关键作用，进而影响肿瘤生长及免疫系统的靶向识别。
依托蛋白酶检测方法的开发，Bhatia实验室已研制出用于癌症及其他疾病的诊断纳米传感器。这类传感器由纳米粒子构成，其表面修饰有可被特定蛋白酶切割的多肽，能够揭示蛋白酶在特定组织或疾病状态下的活性情况。
除在癌症中发挥作用外，蛋白酶还与炎症调节密切相关。在新研究中，Bhatia及同事对纳米传感器进行了改良，以识别可能参与IL-1β介导炎症通路的蛋白酶。
"我们知道蛋白酶在炎症中至关重要，因此希望锁定哪些蛋白酶在肺癌早期发展阶段最为活跃，"Wang说道。
本研究采用了由麻省理工学院大卫·H·科赫生物学讲席教授、科赫研究所成员Tyler Jacks开发的小鼠模型。该模型被称为KPS，经工程改造后可激活p53和Kras基因中的致癌突变。这些小鼠还表达一种名为SIINFEKL的多肽，有助于激活T细胞并促发肺部炎症。
研究人员设计了相关实验，以便在肿瘤形成尚不可检测之前模拟癌症风险上升的状态。在诱导致癌突变五周后，部分小鼠被注射阻断IL-1β的抗体，其余小鼠不予处理。三周后，研究人员利用纳米传感器检测肺部活跃的蛋白酶。
实验结果显示，在最终全部发生肺部肿瘤的未处理小鼠中，Caspase-1活性极高；而在肿瘤发生率较低的处理组小鼠中，Caspase-1活性则显著降低。研究人员还发现，在未处理小鼠中，活跃的Caspase-1主要集中于肺部肿瘤，而非周围健康组织。
研究团队与哈佛医学院医学教授、麻省总医院布莱根医疗系统医生Lecia Sequist合作，还分析了少量人体肺部液体样本。结果同样显示，与健康捐献者相比，肺癌患者样本中的Caspase-1活性水平更高——即便在吸烟史相近的情况下亦是如此。
药物重新定向
鉴于IL-1β本身需要蛋白酶切割方能转化为成熟活性形式，Caspase-1活性与IL-1β炎症通路相互关联这一发现并不完全出乎意料。麻省理工学院团队随后探究，Caspase-1抑制剂是否能够产生与IL-1β抑制剂相同甚至更佳的保护效果。
在肿瘤形成之前，研究人员开始对高风险KPS小鼠分别给予Caspase-1抑制剂、IL-1β抗体，或两者联合使用。在接受联合用药的小鼠中，近20%的个体始终未发生肿瘤。单独接受Caspase-1抑制剂或IL-1β抗体治疗的小鼠，其肿瘤体积和数量均显著少于未处理小鼠。
与需要静脉注射的抗体不同，Caspase-1抑制剂可口服给药，这使其作为预防性治疗方案更具吸引力。此外，这类药物此前已在类风湿关节炎及其他疾病的临床试验中接受过测试，这也是其重要优势所在。
"Caspase-1抑制剂的吸引力在于，它已在人体中经过测试，完成了安全性研究，我们认为它有可能被重新定向用于癌症预防，"Bhatia说道。
研究团队希望在临床试验中测试该药物，并有望借助Swanton团队识别出的生物标志物，筛选出可能对IL-1β抗体治疗有应答的受试者。
本研究其他作者还包括麻省理工学院的Qian Zhong、Shih-Ting Wang、Carmen Martin-Alonso、Sofia Neaher、Sahil Patel、Tiziana Parisi、Jesse Kirkpatrick及Tyler Jacks。
本研究获得强生公司、科赫研究所前沿研究项目（通过Upstage Lung Cancer资助）、弗吉尼亚与D.K.路德维希癌症研究基金、科赫研究所癌症纳米医学大理石中心、美国国家癌症研究所科赫研究所支持（核心）基金以及美国国家环境卫生科学研究所核心中心基金的资助。
Q&A
Q1：Caspase-1是什么？它与肺癌有什么关系？
A：Caspase-1是一种参与肺部炎症的酶，在炎症通路中负责切割并激活细胞因子IL-1β。麻省理工学院研究人员发现，该酶在小鼠肺部肿瘤发展过程中高度活跃，且主要集中于肿瘤组织而非健康组织。在人体肺部液体样本中，肺癌患者的Caspase-1活性也显著高于健康人群，提示其可能在肺癌早期发展中发挥重要驱动作用。
Q2：Caspase-1抑制剂用于预防肺癌的效果如何？
A：在动物实验中，效果较为显著。研究人员在高风险小鼠肿瘤形成前即开始给药，单独使用Caspase-1抑制剂可明显缩小肿瘤体积、减少肿瘤数量；若与IL-1β抗体联合使用，近20%的小鼠始终未发生肿瘤。Caspase-1抑制剂还具备口服给药的优势，且已在人体中完成安全性研究，研究人员计划下一步开展临床试验，评估其在高风险人群中的预防效果。
Q3：什么样的人属于肺癌高风险人群？研究中如何识别他们？
A：高风险人群通常包括长期吸烟者及有其他环境暴露史的人群，此外从不吸烟者也可能发展为肺癌。在研究中，弗朗西斯·克里克研究所Swanton实验室已从多条生物学通路和细胞类型中识别出一组预测性蛋白，可用于判断哪些患者可能对IL-1β抗体治疗有应答。麻省理工学院团队计划在未来临床试验中，结合这些生物标志物来筛选潜在受益人群。
