为了开发新型癌症靶向治疗药物，科学家需要能够准确反映所研究癌症基因与分子特征的组织模型。由麻省理工学院科赫研究所、布罗德研究所、丹娜-法伯癌症研究院、美国国家癌症研究所及众多合作机构的研究人员组成的国际团队，从患者肿瘤中提取并开发了近700个全新癌症模型，希望借此推动药物研发进程。
这些细胞模型涵盖25种不同类型的癌症，现已向全球癌症研究人员开放使用。相关项目成果发表于最新一期《自然》杂志，参与机构超过二十余家。
这批模型是美国国家癌症研究所资助的一项为期10年的计划的成果，旨在扩大可用患者来源组织模型的数量。研究人员将大多数样本中的肿瘤细胞转化为类器官——一种可无限存活并模拟原始肿瘤基因与分子特征的三维细胞培养物。
这类模型有望帮助研究人员识别新的药物靶点，并为更多癌症类型测试潜在新疗法。
"自人类基因组测序完成及过去20年癌症基因组分析开展以来，我们积累了大量关于癌症靶点的设想，但我们需要实验室实验体系来验证这些靶点，并启动药物发现项目。"科赫研究所研究科学家、该研究的共同资深作者Jesse Boehm说道。
从肿瘤到类器官
人类癌症模型计划（HCMI）于2016年启动，其背景是癌症基因组图谱项目的完成——该项目致力于系统梳理驱动癌症生长的基因组变异。
在图谱项目中，研究人员对数千名患者的癌细胞样本进行了测序。研究发现，当时已有的约1000个患者来源癌细胞系，并不能完整覆盖肿瘤基因图谱的多样性。
"我们意识到一千个远远不够，国际社会需要投入建立更多数以千计的模型，以覆盖所有癌症类型、所有基因型、所有种族，"Boehm说，"现有模型大多来自欧洲和东南亚患者，许多罕见癌症仍处于空白。"
在美国国家癌症研究所和英国惠康信托基金的资助下，数十家机构的数百名科学家参与了患者样本的采集，并将其开发为可用于研究的细胞系。
"这是一项规模庞大的计划，此次发表的《自然》论文正是这10年努力的集中体现，"Boehm说。
研究团队从参与研究的医院共获取了逾2700份肿瘤样本，均来自同意将细胞用于研究的患者，采集地点涵盖美国、英国和荷兰的医院。
"这一规模的研究资源，有赖于通常在幕后默默进行的系统性工作，"科赫研究所高通量科学平台科学主任、论文共同第一作者Mushriq Al-Jazrawe说，"我由衷感谢各参与机构的技术与科学团队，正是他们严谨专业的工作，将患者肿瘤样本转化为特征明确的模型与数据，让全球研究人员得以放心使用。"
这些样本大多来自肺癌、肝癌、胰腺癌等常见癌症，但也包含约150种罕见肿瘤，如胆囊和小肠肿瘤。
为使这些样本在实验室中长期存活，研究人员开发了在特殊培养基中培养细胞的技术，并借助支架结构引导细胞生长为三维形态。总体而言，研究人员成功将约三分之一的患者样本转化为可用模型。
这批新模型大多为类器官。与始于20世纪50年代的传统癌症细胞系——在培养皿中呈单层生长——不同，类器官由嵌于凝胶状基质中的三维细胞球构成，在某些情况下能更真实地模拟原始组织的结构。
类器官和细胞系的建立最长可耗时一年。建立后，研究人员对其基因组序列、RNA表达及表观基因组修饰进行了分析，以确保它们与原始肿瘤细胞高度吻合。
癌症脆弱性图谱
HCMI项目开发的所有模型均已存入美国标准生物品收藏中心（ATCC）——一家非营利细胞系分发机构。每个模型均附有来源患者的详尽数据，包括遗传自父母的胚系突变信息及所接受的癌症治疗情况。
借助这些模型，科学家可开展更大规模的筛选实验，从而推动药物研发。
同日发表于《自然》杂志的另一篇论文中，布罗德研究所的研究人员报告称，他们对300余个新模型进行了高通量基因组测序和RNA测序分析，并对其中100余个模型开展了CRISPR功能缺失筛选，从而识别出每个模型中可被新药靶向的脆弱位点。
上述发现已纳入"癌症依赖图谱"（DepMap）数据库，该数据库目前已收录逾2000种癌症类型的相关信息。
同期发表的另一篇《自然》配套论文中，桑格研究所的研究人员牵头对HCMI项目中额外256个类器官进行了系统表征。
此外，尽管HCMI正式项目的大部分工作目前已进入收尾阶段，研究人员仍希望继续基于更多患者肿瘤样本开发新模型，尤其是儿童癌症和罕见癌症领域。
"我们现在拥有约2000个模型，但若要在临床前研究中真正覆盖所有癌症患者，仍需付出更多努力。我们必须邀请患者捐献组织，以构建全世界都能使用的研究工具，"Boehm说，"我希望这不是终点，而是新的起点。"
"当务之急是将HCMI的经验传承下去，从这些珍贵的组织捐献中提取尽可能多的科学价值，"同时担任布罗德研究所癌症项目研究员的Al-Jazrawe说，"在高通量科学平台，我们将持续推进工作，开发可重复、规模化研究患者来源样本与模型的方法，并为临床与研究团队提供紧密合作的平台。"
HCMI论文的其他资深作者包括：惠康桑格研究所的Mathew Garnett、冷泉港实验室的David Tuveson、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医师学院的Andrea Califano、加州大学洛杉矶分校的Paul Spellman、丹娜-法伯癌症研究院的Keith Ligon、美国国家癌症研究所癌症基因组学中心的Daniela Gerhard，以及美国国家癌症研究所癌症研究中心的Louis Staudt。
论文的其他第一作者包括：布罗德研究所与丹娜-法伯癌症研究院的Dina El-Harouni、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Seongmin Choi、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Merve Dede、范安德尔研究所的Toshinori Hinoue、布罗德研究所与丹娜-法伯癌症研究院的Sean Misek、系统生物学研究所与哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医师学院的Heeju Hoh，以及哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医师学院的Luca Zanella。
本研究主要由美国国家癌症研究所和惠康信托基金资助。
Q&A
Q1：人类癌症模型计划（HCMI）开发的癌症模型有什么特别之处？
A：HCMI开发的近700个癌症模型大多为类器官，即嵌于凝胶状基质中的三维细胞球，能更真实地模拟原始肿瘤的结构与特征。与始于1950年代的传统单层细胞系相比，这些模型在基因组序列、RNA表达和表观基因组修饰上均与患者原始肿瘤高度吻合，覆盖25种癌症类型，包括约150种罕见肿瘤，为药物靶点验证和新疗法测试提供了更精准的实验工具。
Q2：癌症依赖图谱（DepMap）是什么，新模型如何丰富了它？
A：癌症依赖图谱（DepMap）是一个汇聚癌症脆弱性信息的公开数据库，帮助科学家识别可被药物靶向的癌症弱点。布罗德研究所研究人员利用HCMI新模型，对300余个模型进行了高通量基因组与RNA测序，并对100余个模型开展了CRISPR功能缺失筛选，从中识别出各模型的潜在药物靶点。这些发现已纳入DepMap，使其收录的癌症类型信息扩展至逾2000种。
Q3：HCMI开发的癌症模型如何获取和使用？
A：HCMI项目开发的所有癌症模型均已存入美国标准生物品收藏中心（ATCC），这是一家非营利细胞系分发机构，全球癌症研究人员均可申请获取。每个模型还附有来源患者的详细数据，包括遗传突变信息和既往治疗记录，便于研究人员结合临床背景开展更深入的药物研发和靶点验证工作。
