组织工程师正在探索从细胞培育活体器官和组织的方法，目标是替换人体内病变或受损的部位。科学家已成功培育出人工肌肉、肝脏、肾脏、皮肤等多种组织，但如何精准构建血管网络——其中一些血管比人类头发还细——始终缺乏可靠方案。
没有血管网络输送营养，任何人工组织无论多么逼真，都无法正常运作。
如今，MIT工程师发现，通过机械拉伸的方式可以引导和控制血管的生长。
研究团队构建了一个人体"芯片血管"模型：以人类内皮细胞为材料制成一条中央动脉，将其嵌入含有小磁铁的凝胶中。研究人员利用外部磁铁驱动凝胶内的磁铁来回运动，观察中央动脉的响应情况。
他们发现，反复拉动动脉这一简单的机械动作，能够刺激动脉萌发出更细小的毛细血管。通过改变拉伸方向，研究人员可以引导新生血管的走向；而不同程度的拉伸幅度，则会影响新生血管的数量。
相关成果发表于《美国国家科学院院刊》，为科学家提供了一种工程化人工血管并编程控制其生长模式的新途径。
"健康组织依赖有序的血管网络，但现有技术无法在工程化组织中构建此类网络，"MIT机械工程副教授、本研究共同通讯作者Ritu Raman表示，"利用物理信号来编程控制血管生长，有望实现工程化组织的可重复、可规模化制造，进而植入人体，恢复因疾病或损伤而丧失的功能。"
研究的MIT共同作者包括Sina Kheiri、Jessica Shah、Shashaank Venkatesh和Roger Kamm，以及哈佛大学的Peiyuan Chai和Ryan Flynn。
"运动有益"
用传统制造技术培育和控制血管颇具挑战。3D打印机虽能制造大动脉和静脉级别的血管，但精度不足以打印出错综复杂的细小毛细血管网络。科学家曾尝试在充满营养物质和生长因子的培养皿中，从单个细胞出发培育血管，但如何控制其生长方向和位置仍是难题。
"你可以尝试用化学信号（如生长因子）来引导血管生长，但精度很有限，"Raman说，"因此我们需要其他类型的可编程信号，帮助我们构建具有有序血管的组织。"
她和学生们想到，能否将此前用于培育人工肌肉和神经的方案，应用于血管的培育与控制。在之前的研究中，团队制作了一个充满凝胶的小芯片，凝胶中注入了营养物质和生长因子，并嵌入一块小磁铁，凝胶表面铺满活体肌肉细胞或神经元细胞。随后，他们操控外部磁铁带动内嵌磁铁和细胞覆盖的凝胶来回运动。研究表明，这种机械"锻炼"直接影响了细胞的生长方式。
在新研究中，团队采用类似装置，探索能否培育并控制新生血管。
研究人员制作了一个比邮票还小的"芯片血管"，其中填充了含小磁铁的营养凝胶。他们沿凝胶纵向穿入一根细管，形成空心通道，并在通道内壁铺上活体内皮细胞——这类细胞在人体内会自然生长并融合形成血管。细胞贴附通道成形后，开始向凝胶中萌发出毛细血管样的新生血管。
研究人员将装置置于配有悬挂小磁铁的电动平台下，以不同方向和幅度来回移动磁铁，观察中央动脉在刺激下的血管萌发情况。
"核心结论是：来回拉伸血管似乎能促进新毛细血管的生长，"Raman说。
如果中央动脉单独置于凝胶中，会沿其长度随机萌发少量新血管。但经过拉动刺激后，新生血管数量显著增加。当团队用磁铁将凝胶拉伸至总宽度的5%时，大量新血管从主动脉生长出来；拉伸至15%时，新生血管数量减少，但长度更长。改变拉伸方向后，新生血管也随之转向，沿着机械刺激的方向生长。
"我们发现，运动是有益的——这也是我们实验室所有研究的共同结论，"Raman说，"机械力在人体中扮演着重要角色。这意味着，如果你想让血管多长或少长、长短或长长、或朝特定方向生长，我们现在已经知道该怎么做了。"
关键调控基因
研究人员进一步探究了血管响应机械力生长的原因，将目光投向基因编辑，以及一个特定基因：Piezo1。
Raman曾参加分子生物学家Ardem Patapoutian的一场报告。2021年，Patapoutian因发现细胞膜上能够响应机械压力开闭的离子通道而荣获诺贝尔生理学或医学奖。这些通道被命名为PIEZO1和PIEZO2，如同细胞的"守门人"，控制着物质的进出。Patapoutian发现，两类通道均受各自对应的基因（同样命名为PIEZO1和PIEZO2）调控。
报告结束后，Raman向Patapoutian展示了团队的实验结果，显示血管生长与机械刺激之间存在关联。Patapoutian随即提出，PIEZO1通道或许正是背后的机制：通过机械锻炼中央动脉，Raman可能激活了动脉细胞中的离子通道，从而触发新血管生长。
为验证这一假设，Raman着手敲低PIEZO1基因。若该基因活性降低后新生血管减少，则说明血管生长确实响应机械刺激，且具体通过PIEZO1离子通道的激活来实现。
团队重复了实验，这次使用的是经基因编辑以抑制PIEZO1基因的内皮细胞。结果正如预期——即便持续对中央动脉施加机械刺激，新生血管的数量也显著减少。
在找到培育和控制血管生长的方法后，团队计划将该方案应用于为人工器官和组织构建有序血管网络。"我们正在研究精准调控血管生长模式如何改善肌肉功能，"共同作者Jessica Shah表示。
本研究部分获得美国陆军研究办公室早期职业项目、PECASE资助及DURIP项目资助的支持。
Q&A
Q1：MIT工程师是如何控制人工血管生长方向的？
A：研究人员通过改变外部磁铁拉伸凝胶的方向来引导新生血管的走向。他们将含有小磁铁的凝胶与中央动脉一起放置在电动磁铁平台下，通过改变磁铁移动方向，新生毛细血管会随之转向，沿机械刺激的方向生长。
Q2：PIEZO1基因在血管生长中起什么作用？
A：PIEZO1基因编码一种离子通道蛋白，能够感知细胞膜上的机械压力并控制物质进出细胞。研究发现，机械拉伸血管时会激活PIEZO1离子通道，进而触发新血管萌发。当研究人员通过基因编辑抑制PIEZO1基因后，即使持续施加机械刺激，新生血管数量也显著减少，证实了该基因的关键调控作用。
Q3：这项人工血管技术未来有哪些应用前景？
A：该技术有望用于为人工器官和组织构建有序的血管网络，解决人工组织因缺乏血供而无法正常运作的核心难题。研究团队目前正在探索如何利用精准的血管生长模式来改善人工肌肉的功能，长远目标是制造可植入人体的工程化组织，帮助恢复因疾病或损伤而丧失的身体功能。
