麻省理工学院开发的一种独特结构的纳米级颗粒，有望成为个性化癌症疫苗的可定制递送载体。
该疫苗的骨架是一种经过改造的无害噬菌体，名为M13，它能形成一种纳米纤维，并可在其表面包覆癌症抗原。研究人员发现，通过精确控制这些癌症蛋白的密度，他们可以制造出一种能够预防小鼠结肠肿瘤发生的疫苗。
研究人员表示，这种递送颗粒可以被改造用来携带多种不同的抗原，从而有望为治疗患者个体肿瘤而设计出个性化疫苗。
麻省理工学院生物工程与材料科学工程教授、科赫研究所成员安吉拉·贝尔彻表示："这项技术的优势在于它具有模块化特性，我们可以根据需要替换不同的抗原，因此可以针对特定患者进行设计，针对某种癌症的已知抗原进行治疗。"
贝尔彻是这项研究的通讯作者，该研究今日发表于《先进医疗材料》期刊。科赫研究所研究科学家黄胜男是论文第一作者。科赫研究所研究生杰克·鲁德鲁姆、彭怀尧和卢浩义也参与了这篇论文的撰写。
病毒疫苗组装
二十多年来，贝尔彻的实验室一直在多种应用中使用M13噬菌体。这种对人类无害的病毒由一条单链DNA外包裹蛋白质外壳（即衣壳）构成。
贝尔彻此前已开发出通过改造这些病毒使其自组装成纳米级支架来生成材料的技术。通过在这些支架上包覆无机材料，他们能够制造出电池、半导体、太阳能电池和催化剂等功能性设备，并精确控制材料的电学、光学和磁学特性。
近期，贝尔彻的实验室一直在开发控制噬菌体特性的方法，使其能够被重新用于医疗应用，包括疫苗递送。
贝尔彻表示："我们正在采用过去几十年里研究和开发的这套工具，并将其调整为专门用于疫苗治疗。制造电池和其他产品过程中学到的一些经验，如今正被精细调整用于制造个性化疫苗。"
包裹M13噬菌体的衣壳由病毒蛋白构成，形成一根长长的丝状结构。为了制造疫苗，研究人员对其中一种名为pVIII的蛋白质进行了改造，将抗原连接到该蛋白质的末端。这可以通过将抗原基因添加到病毒DNA中来实现。
该实验室此前的一些研究表明，改变附着在衣壳上的癌症抗原密度可能会影响最终产生的免疫反应强度。在这项新研究中，黄胜男希望找到一种控制该密度的方法。
她说："抗原是我们希望引发免疫反应的特定靶点，这意味着我们必须确保抗原剂量合适，以保证能够产生强烈的免疫反应。"
黄胜男发现，通过在蛋白质序列中添加一到两个带负电荷的氨基酸，她可以提高经改造的pVIII蛋白的密度。通过添加一种能减缓抗原蛋白生成速度的基因突变，该密度还可以进一步精细调节。
在这项研究中，研究人员还发现了如何通过改变病毒DNA的基因序列，来增强噬菌体本身作为疫苗佐剂的能力。大多数疫苗需要与氢氧化铝等佐剂一起递送，以帮助激发强烈的免疫反应。然而，M13噬菌体本身就可以充当佐剂，因为单链DNA能激活一条名为TLR9的通路，这是人体先天免疫系统的一部分。
贝尔彻表示："我们可以精确控制长度，精确控制抗原表达、密度和模式，以及精确的佐剂用量。很多时候，疫苗需要搭配不同的佐剂使用，但现在这一切都已通过基因编码实现。"
靶向肿瘤
利用这些技术，研究人员证明他们能够设计出表达一种名为SIINFEKL的抗原、密度范围从6%到70%不等的噬菌体。SIINFEKL是一种可以被改造进入肿瘤的小蛋白质，常被用作测试疫苗效力的模型。
研究人员在小鼠身上测试了其中两种疫苗，一种密度为6%，另一种为35%，发现35%密度的疫苗保护效果最佳。
在接种高密度颗粒疫苗后，当小鼠随后接触表达SIINFEKL抗原的黑色素瘤癌细胞时，其患肿瘤的可能性大大降低。研究人员发现，这些小鼠还产生了更多针对SIINFEKL的T细胞。这部分是因为，有助于激活T细胞的树突状细胞更容易摄取抗原密度更高的疫苗。
在另一组实验中，研究人员制造并测试了一种携带新抗原的疫苗，这种抗原只存在于肿瘤细胞中。这种名为ADPGK的蛋白质在小鼠癌症模型中由结肠肿瘤特异性表达。当接种高密度疫苗后，这些小鼠患结肠肿瘤的可能性大大降低。
在这项研究中，研究人员测试了该疫苗作为预防癌症发生的方法；而在此前的研究中，他们已将其改造用于治疗已经形成的小鼠结肠肿瘤。未来，他们还希望将其用于对抗其他类型的癌症。
未参与该研究的博洛尼亚大学分子生物学副教授阿尔贝托·达尼埃利表示："这项有趣的研究为提升M13噬菌体平台在癌症免疫治疗方面的转化潜力增添了又一项支撑。我很期待看到这一平台是否同样对已形成的肿瘤有效，以及是否能以相当的分子和免疫效力展示更多的肿瘤抗原。"
由于该平台可以替换多种不同的抗原，因此它特别适合用于个性化癌症疫苗。
黄胜男表示："因为这是一个模块化设计的工程平台，我们可以更换我们感兴趣的抗原。针对结肠癌，我们使用这种特定抗原；针对其他类型的癌症，我们只需替换其他抗原，它们同样可以在这一平台中组装。"
这项研究部分资金来自科赫研究所前沿研究计划、癌症纳米医学马布尔中心以及美国国防高级研究计划局。
