抗菌药物耐药性是当今全球健康与发展领域最紧迫的挑战之一。细菌和其他病原体正在快速对现有治疗手段产生耐药性，使感染变得更加难以治疗。如果没有新的应对方法，如今看似微不足道的小事，比如常规手术甚至一个纸割伤口，未来都可能演变为危及生命的问题。
近日，一个国际科学家团队报告发现了氨基戊酰胺合成酶（AvaS），这是首个被确认与磷酸吡哆醛（PLP）相关、负责产生一种与细菌应对代谢压力有关的化学修饰的酶。这一发现为人们理解细菌如何利用RNA修饰来控制蛋白质合成提供了新的视角，也为研究细菌适应机制、寻找未来靶点以及开发更有效的抗菌疗法策略开辟了新途径。
这项研究由新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟抗菌药物耐药性跨学科研究小组（SMART AMR）的研究人员领导完成，合作方包括麻省理工学院、新加坡南洋理工大学，以及美国、波兰和法国的多家研究机构。
“尽管许多RNA修饰早在数十年前就已为人所知，但研究人员至今仍在不断揭示它们的全部功能。AvaS的发现开启了RNA生物学中此前未知的一个新篇章，是我们理解与抗菌药物耐药性相关过程的重要一步，”SMART AMR联合首席研究员、麻省理工学院生物工程教授彼得·德东（Peter Dedon）表示，他也是这篇新论文的共同通讯作者。“随着我们不断绘制RNA修饰的全貌，我们预计还会有更多具有重要意义的发现，涉及传染病、抗菌药物耐药性以及基础生物学等领域。”
细菌可以通过多种策略产生抗生素耐药性，其中许多策略依赖于细菌调控蛋白质合成的能力——包括决定合成哪些蛋白质、何时合成，以及合成的准确程度，无论是通过将药物泵出细胞、生成分解药物的酶，还是开发新的细胞机制以规避抗生素的作用靶点。
为了构建这些蛋白质，细菌依赖RNA分子读取遗传指令并指导蛋白质的合成。在这些RNA分子中，转运核糖核酸（tRNA）是一类特殊的RNA，它们如同分子“运输工具”，携带化学“标签”，帮助细菌根据压力和环境变化（如接触抗生素）来控制蛋白质的合成方式。
在这篇于9月9日发表于《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志的开放获取论文《AvaS在tRNA中通过磷酸吡哆醛依赖途径合成氨基戊酰胺》中，研究人员描述了他们发现这种新酶的过程，并确认该酶负责在铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）中生成一种名为氨基戊酰胺胞苷（ava2C）的tRNA化学修饰。铜绿假单胞菌是一种有害细菌，会引发肺炎、败血症等多种严重人类感染疾病。此前，ava2C已在多种细菌和植物中被检测到，但负责产生这种修饰的酶此前一直未知。
研究团队利用SMART AMR开发的高通量液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）RNA修饰分析平台，系统筛选了数千个铜绿假单胞菌突变体，最终发现了AvaS。研究人员还确认了ava2C在其他生物体中的存在，包括鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和霍乱弧菌（Vibrio cholerae），以及植物拟南芥（Arabidopsis thaliana）。
研究显示，AvaS利用维生素B6衍生物PLP，将一种已知修饰——赖氨酸苷（lysidine，k2C）——转化为ava2C，这是首次发现PLP依赖性酶与tRNA修饰存在关联。传统观点认为，PLP依赖性酶仅参与氨基酸代谢及相关生化途径。
这一研究结果揭示了关于PLP依赖性酶的几项重要新认知。首先，该发现确立了PLP依赖性酶作为一类此前未被认识的tRNA修饰酶，扩展了细菌调控蛋白质合成所依赖的已知化学机制，例如甲基化、硫代化和异构化等。其次，它揭示了PLP依赖性酶一种全新的生物学功能，表明除了在代谢过程中已确立的作用外，这类酶还能够直接修饰tRNA。
研究还发现，ava2C能够改变细菌解读遗传密码的方式，使细菌能够更快速、更高效地合成蛋白质，同时帮助它们适应代谢压力和氧化压力。
“我们的发现首次揭示了PLP依赖性酶可以直接修饰tRNA，这拓展了我们对RNA修饰化学的认识和理解，”SMART AMR研究科学家、论文第一作者兼共同通讯作者孙晶晶（Jingjing Sun，音译）表示。“这为研究细菌适应机制、开发更有效的应对耐药菌策略开辟了新途径。”
基于这一发现，SMART AMR团队计划进一步研究ava2C如何影响细菌的压力应对机制和代谢过程，并探索如何干扰或阻断这种修饰。理解这一过程有望为对抗有害细菌、开发未来抗菌疗法提供新思路。由于ava2C也在植物中被观察到，未来的研究还可能探索其他生物体是否使用类似的生物学工具来产生特定的化学修饰，以及ava2C如何影响细菌之外的蛋白质合成方式。
从更广泛的意义上看，这项工作凸显了SMART AMR开创性的表观转录组学平台的强大能力，它能够作为大规模发现未知RNA修饰酶的重要引擎。这一能力也可为生物技术和制药领域的研究人员提供支持，帮助他们寻找新的药物靶点、开发更有效的治疗方案，尤其是在细菌不断对现有药物治疗产生耐药性的背景下。
SMART开展的这项研究得到了新加坡国家研究基金会“卓越研究与技术企业校园”计划的支持。
Q&A
Q1：AvaS是什么？它有什么作用？
A：AvaS是国际科学家团队新发现的一种酶，全称为氨基戊酰胺合成酶，是首个被确认的磷酸吡哆醛（PLP）依赖性tRNA修饰酶，负责产生一种名为ava2C的化学修饰，帮助细菌应对代谢压力。
Q2：这项发现对抗菌药物研发有什么意义？
A：这一发现揭示了细菌利用RNA修饰控制蛋白质合成的新机制，为研究细菌适应能力、寻找新的药物靶点以及开发更有效的抗菌疗法策略提供了新方向，有助于应对日益严重的抗菌药物耐药性问题。
Q3：ava2C修饰会对细菌产生什么影响？
A：研究发现，ava2C能改变细菌解读遗传密码的方式，使细菌能够更快速、更高效地合成蛋白质，同时帮助细菌适应代谢压力和氧化压力，增强其生存适应能力。